本周五直播题目:质谱流式技术在肿瘤免疫研究中的应用
主要内容:
一、质谱流式技术简介
二、质谱流式技术应用及分析流程
三、质谱流式技术在肿瘤免疫研究中的应用案例
背景
预计全球二型糖尿病(T2D)患者数量将从年的4.63亿增至年的7亿,其中欧洲的患病率超过10%。除了遗传因素外,肥胖、高糖高脂饮食和久坐不动的生活方式也是致病因素。这些因素可能导致肝脏和外周胰岛素抵抗的增加,随后胰腺β细胞增加其胰岛素生成,以促进葡萄糖摄取。这种需求增加最终会导致胰腺β细胞耗竭、衰竭和细胞死亡,从而导致代谢失代偿、高血糖和明显的高血糖。最终,长期高血糖后会出现大血管和微血管并发症,这是T2D病患者发病率和死亡率较高的原因。心血管事件是T2D病患者的主要死亡原因。
尽管自千禧年以来,口服和注射药物有了许多重要进展,但在许多国家的已公布审计报告中,总体血糖控制仍不理想,仍然需要可能对T2D的管理和自然史产生影响的新治疗模式。在本综述中,我们考虑了基于十二指肠黏膜消融的新技术的新证据,并考虑了这种方法在未来T2D治疗中的潜在地位。
简介
年9月8日,来自荷兰阿姆斯特丹的JacquesJGHMBergman及其团队在Gut(IF:19.)杂志上发表名为Alternativetreatmentsfortype2diabetesandassociatedmetabolicdiseases:medicaltherapyorendoscopicduodenalmucosalremodelling的综述[1]。
主要结果
首先,我们提供了T2D医疗方案的背景信息,并解释了当前的指南。其次是T2D的手术治疗方案,近端小肠似乎在其中发挥了关键作用。接下来,我们总结了使用第一种内镜下十二指肠消融(重建)技术:十二指肠粘膜表面重建(DMR)进行的临床研究。接下来是关于DMR潜在机制的一节,对迄今为止DMR的临床结果和从这些研究中获得的方法学经验进行了批判性反思。此后,我们详细阐述了其他潜在的十二指肠消融技术,因为DMR已经开始将此作为一个新的内镜领域进行研究。我们将继续观察未来几年,届时可能会出现大量新的十二指肠消融技术,我们建议进行机制研究,以阐明相当复杂的作用机制。
T2D的代谢手术和近端小肠
减肥手术又称代谢手术,优于T2D的强化生活方式干预和医疗。欧洲内窥镜手术协会、国际肥胖和代谢性疾病外科联合会欧洲分会和欧洲肥胖研究协会的联合临床实践指南指出,对于体重指数(BMI)为30±35kg/m2、尽管采用了最佳药物治疗但血糖控制不佳的患者,应考虑进行减肥/代谢手术。术后可迅速观察到血糖控制改善,且改善与体重变化无关且持久。因此,建议也考虑在T2D和BMI控制不充分的受试者中进行减肥手术,亚洲人低至30kg/m2或27.5kg/m2。然而,这些手术费用昂贵,不容易逆转,并有一定的围手术期和长期并发症和发病风险,有时需要重复手术。因此,选择代谢手术作为T2D病患者的治疗方案需要慎重考虑。
研究表明,绕过近端小肠是减肥手术后获得代谢益处的一个重要因素,这一观察结果在为T2D病患者开发新的非药物非手术治疗方案方面具有关键意义。十二指肠的巨大治疗潜力和可及性使其成为内镜治疗T2D病和伴随代谢性疾病的一个有吸引力的靶点。图1概述了代谢手术后的代谢变化,这也适用于涉及十二指肠的干预。
图1.肥胖手术和干预措施累及十二指肠的的复杂代谢变化
DMR:临床研究概述
DMR是一种内窥镜手术,涉及基于导管的十二指肠粘膜提升和消融(图2)。它被设计用于治疗T2D,并可能对伴随的代谢性疾病如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)产生有益影响。临床前研究报告了一项对照啮齿动物研究中十二指肠磨损后的血糖改善,随后的猪研究表明,热液烧蚀十二指肠粘膜和浅层粘膜可以安全有效地进行。一项人类研究首次显示,HbA1c有显著改善;然而,三名患者出现十二指肠狭窄。在本研究中,切除的十二指肠段的长度是可变的。在随后的欧洲Revita-1试验开始前,专门对DMR手术进行了优化,以减少黏膜下注射和消融之间的时间,从而减少十二指肠狭窄的风险。在单臂Revita-1中,优化后的DMR手术被证明是安全的(大多为轻度的短暂性硬膜后不良事件),并且在T2D患者使用口服降糖药物时显示出显著的疗效:HbA1c降低10mmol/mol(0.9%)。
图2.十二指肠黏膜重铺术(DMR)中相应的内窥镜视图
大多是轻微和短暂的。为了研究GLP-1RA和DMR之间的协同作用,在T2D患者中进行了单臂不可控INSPIRE试点研究,每日服用一次长效胰岛素。单次DMR给药与GLP-1RA给药相结合,终止胰岛素治疗。这项试点研究的结果是有希望的。在6个月时,69%(16人中有11人)的患者在没有使用胰岛素的情况下实现了充分的血糖控制。肝脏脂肪含量、体重、胰岛素抵抗和空腹胰岛素等多项代谢指标均得到改善。值得注意的是,患者总体重下降9%(可能是由于DMR和GLP-1RA),这可能是观察到的效果的部分原因。
然而,在假对照DOMINO试验中,DMR并没有增加胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征和肥胖症患者的胰岛素敏感性。
结论及展望
十二指肠消融术有潜力成为寻求单次介入治疗的T2D病患者的一种治疗选择,而没有改变解剖结构手术的缺点。对于合适的患者(即具有高胰岛素抵抗特征但仍具有足够β细胞容量的患者),DMR可显著降低HbA1c,并伴有额外的代谢改善,如降低肝脂肪含量。对于部分患者,DMR治疗后可减少降糖药物的用量和(或)剂量。当DMR联合正确的药物治疗时,接受外源性胰岛素治疗的患者实际上可以停止胰岛素治疗,同时改善血糖和代谢参数。图3给出了十二指肠消融在T2D患者多模式管理的更广泛背景下适用的算法。然而,目前的疗效数据尚不足以促进纳入标准管理指南,十二指肠消融也不能完全取代T2D的药物管理。目前正在进行涉及不同类型消融术的研究,希望能提供更多的信息,提高内镜下十二指肠粘膜消融术的可能性。
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