进展临界可切除胰腺癌新辅助治疗的研究 [复制链接]

本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第3期

胰腺癌恶性程度极高，在我国肿瘤相关性死亡中居第7位，在美国居第4位，且近年发病率呈明显上升趋势，5年生存率低于5％[1-2]。目前，手术切除仍然是唯一可能彻底治愈胰腺癌的方法。然而，可切除胰腺癌仅占患者总数的15％一20％。根治性手术切除后，5年生存率可达15％～20％[3-53。大部分胰腺癌患者因胰腺解剖位置深在、早期缺乏特异性临床表现以致发现时已有局部或远处转移，从而使手术无法达到切缘阴性(即R0切除)，导致术后复发率高，预后差。可见，如何有效提高“临界可切除胰腺癌”(border．lineresectablepancreaticcancer，BRPC)这一介于可切除和不可切除之间特殊类型的R0切除率已成为困扰广大外科医师的棘手难题M4o。近年来，随着新辅助治疗(neoadjuvanttherapy，NT)理念的提出、发展与不断完善，其在显著提高BRPC的R0切除率及延长胰腺癌患者整体中位生存期方面发挥了不可替代的作用。本文对NT在BRPC治疗中的最新研究进展做一综述。

BRPC亦可称为交界性可切除胰腺癌，于年由Varahachary等首次提出，之后多家学术机构又对其进行了更为明确的定义。将BRPC在解剖学层面上从“局部晚期胰腺癌”中分开，为部分存在血管受累但却能行切除重建的胰腺癌患者提供了完整切除的机会。年，《NCCN胰腺癌临床实践指南》对BRPC的标准定义如下：(1)原发疾病无远处转移；(2)肿瘤对肠系膜上静脉(SMV)／门静脉(PV)的侵犯存在以下情况之一：肿瘤毗邻挤压SMV／PV，并导致血管管腔狭窄；肿瘤包绕SMV／PV，但未包绕邻近动脉。肿瘤栓子或肿瘤包绕造成短距离的静脉闭塞，但受累血管的近端及远端均存在正常血管，可进行血管切除和重建；(3)胃十二指肠动脉被包绕一直延伸至肝动脉，并可伴肝动脉短距离的包绕或邻接，但未累及腹腔干；(4)肿瘤邻接肠系膜上动脉(SMA)，但是血管受累周径≤。尽管手术治疗对于BRPC在技术上是可行的，但肿瘤阳性切缘的比率无疑也会显著增加，从而降低了胰腺癌的远期治疗效果。

NT，即通过术前全身化疗／局部放疗以减小肿瘤负荷实现降期治疗，从而达到提高术中肿瘤完整切除率、降低术后肿瘤复发率及延长患者生存期的目的。NT早期多应用于乳腺癌和直肠癌的治疗中。在胰腺癌综合治疗体系中，其能否达到理想的治疗效果尚存在分歧和争议。笔者认为，虽然目前尚无Ⅲ期临床试验数据显示NT后手术和直接手术对BRPC治疗效果的差异，但其在BRPC综合治疗中的重要意义在于：(1)胰腺癌行胰十二指肠切除术后的并发症发生率仍高达25％～50％，这样会使术后的系统化疗受到极大干扰。而NT会使患者在发现肿瘤的第一时间即接受系统治疗，从而更早受益；(2)可在治疗期间对个体的肿瘤生物学特征进行观察并对肿瘤进行重新分期，确定肿瘤播散范围，从而筛选出病情稳定、具备手术指征的患者，避免手术给已发生远处转移而无法实施根治性切除的患者带来的不必要的创伤和打击，进而提高患者短暂生存的生活质量；(3)NT可使肿瘤降期，从而使患者获得R0切除或降低血管重建带来的手术复杂性；(4)NT不会增加胰腺癌术后并发症的发生率，而且其造成的胰腺纤维化可降低术后出血等并发症的发生率；(5)对肿瘤微转移进行早期治疗有利于提高患者的整体治疗效果；(6)有利于在治疗早期评估肿瘤对放化疗的敏感性和疗效，为术后辅助治疗方案的选择提供参考依据。

年，NT被列入当年发布的(NCCN胰腺癌临床实践指南》；而中国版((NCCN胰腺癌临床实践指南》则进一步提出“在手术量较大的胰腺中心，大多数NCCN机构倾向于对BRPC患者首先实施NT。可见，NT已被大多数NCCN机构认可，而不同的个体化治疗方案则在提高BRPC患者Ro切除率和远期生存率中发挥了积极的作用。

1．新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy，NAC)：目前，BRPC的NAC主要分为以吉西他滨和亚叶酸钙为基础的两种化疗方案。而适当、合理地联合应用多种化疗药物则可避免单一药物长期应用引发的*性反应、造血系统和免疫系统抑制等相关并发症的发生。

Rose等对～年符合美国肝胆胰实体肿瘤外科协会标准而接受NAC的BRPC患者的研究数据进行回顾性分析。结果显示，64例参与试验的患者中，39例(61％)符合切除标准并进行了手术探查，而31例(48％)进行了手术切除。在已切除的患者中，18例(58％)淋巴结阳性，15例(48％)进行了联合静脉切除，27例(87％)获得了切除。术后90d病死率为0，16％的患者出现了严重并发症，30d再入院率为10％。64例患者的中位生存期为23．6个月，81％的手术切除患者一般状态良好。可见，扩大的NAC方案可被BRPC患者很好耐受，而选择围手术期并发症发生率低的患者进行根治性手术切除则有利于延长其生存期。Sahora等对25例胰腺癌(12例BRPC，13例不可切除的胰腺癌)患者进行为期8周的NAC方案(吉西他滨+多西紫杉醇)后，8例进行了手术治疗，其中7例获得R0切除(4例BRPC，3例不可切除的胰腺癌)。接受手术治疗者的平均中位生存期为16个月，而未行手术治疗者为12个月。Tinchon等mo选取—年欧洲肿瘤协会评分高、肝功能良好并且接受了5～6个周期FOLFIRINOX(5-FU，奥沙利铂，伊立替康，甲酰四氢叶酸)方案的12例胰腺癌患者(10例BRPC和2例微小肝转移患者)进行试验研究。结果显示，治疗期间患者出现的化疗药物*性反应微弱，仅1例因3级*性反应(腹泻)需要住院治疗。治疗后4例临床症状获得部分缓解，6例病情稳定，2例病情进展。10例经影像学评估后可以进行手术治疗，其中8例行Whipple或保留幽门的胰十二指肠切除术，1例行全胰腺切除术，1例行左侧胰腺部分切除术，4例进行血管重建。术后30d患者病死数为0，2例疾病进展的患者分别死于术后10．3个月和11．0个月。治疗开展15．4个月后进行随访，结果显示，9例存活，其中7例仍为疾病完全缓解状态。可见，对体能状态良好、肝功能正常的BRPC患者采取FOLFIRINOX新辅助方案是安全的。近年来，随着介入技术的不断发展与完善，局部化疗技术也在积极开展并逐渐应用于BRPC的治疗。

2．新辅助放化疗(neoadjuvantehemoradiationtherapy。NAC-RT)：BRPC的新辅助放疗多与化疗联合应用，主要包括分别以5-FU、吉西他滨、奥沙利铂及吉西他滨联合奥沙利铂为基础的放化疗方案。

Leone等对39例局部进展期胰腺癌患者实施吉西他滨联合奥沙利铂为基础的NAC—RT方案。先进行吉西他滨联合奥沙利铂诱导治疗，对无肿瘤进展者进行为期2周的标准化的50Gy+吉西他滨的放射治疗。结果表明：患者总的中位肿瘤无恶化生存期为10．2个月，其中BRPC患者为16．6个月；患者总的中位生存期为16．7个月，其中BRPC患者为27．8个月。15例BRPC患者中有9例进行了成功的手术切除。因此，对局部进展期胰腺癌患者实施吉西他滨联合奥沙利铂诱导后的放化疗是可行的。而且BRPC患者与无法切除的患者均可临床受益，获得手术切除机会，从而提高远期生存率。Kim等研究了足量吉西他滨+奥沙利铂+放疗在对胰腺癌的治疗效果。来自4个中心的68例患者(39例BRPC患者，23例可切除胰腺癌患者，6例不可切除胰腺癌患者)参与了临床试验。对所有参与者进行2个为期28d的NAC-RT后进行筛选，筛选出可实施手术者和不能手术需进行下一个疗程者。66例患者(97％)完成了第1疗程治疗，61例(90％)完成了第2疗程治疗。试验期间不良反应包括中性粒细胞减少症(32％)、血小板减少症(25％)和胆道阻塞或胆管炎(14％)。43例患者(63％)进行了手术治疗，其中36例(84％)获得了切除。患者总体中位生存期为18．2个月，进行手术治疗者中位生存期为27．1个月，未进行手术者中位生存期为10．9个月，R0切除患者中位生存期为34．6个月。实验结果表明，足量NAC—RT方案在胰腺癌治疗中是可行的，可显著提高胰腺癌患者手术的RO切除率，而参加者中主要为BRPC患者是试验取得较好效果的重要原因。Katz等对—年的例BRPC患者进行了回顾性研究。在完成了NAC—RT的例患者中，66例实施了胰十二指肠切除术，18例(27％)进行了血管切除，62例(94％)获得了R0切除，而手术切除者中位生存期明显长于非手术治疗者(分别为40个月和13个月)。Christians等对—年间接受以FOLFIRINOX+吉西他滨或卡培他滨为基础的NAC—RT方案的18位BRPC患者进行回顾性临床研究。研究结果显示，治疗期间最常见的3级或4级*性反应为胃肠道反应。15例完成了治疗方案，其中12例实施了胰腺切除术(胰十二指肠切除术10例，全胰腺切除术2例)，10例进行了门静脉切除重建，6例因疾病恶化而无法实施手术治疗。12例手术切除患者全部为切除，其中只有2例淋巴结阳性，且无胰瘘和再手术者。疾病确诊后22个月随访时，完成NAC·RT治疗并获得R0切除的12例中，7例(58．3％)存活，其中5例未见疾病复发征象，其余未完成方案的6例均在疾病确诊后6．9～17．5个月死亡。可见，对于BRPC患者采取以FOLFIRINOX+吉西他滨或卡培他滨为基础的NAC—RT方案是安全的，而且有利于提高BRPC患者的手术切除率。Blazer等旧1对改良FOLFIRINOX5-FU和甲酰四氢叶酸，伊立替康减量)新辅助治疗方案在BRPC患者中应用的临床效果展开研究。18例BRPC患者接受改良的FOLHmNOX治疗并且依据治疗效果及预期手术进行放射治疗。其中15例进行了剖腹探查术，11例获得了手术切除，9例达到R0切除，1例进行血管切除重建。研究结果证明，FOLFIⅢNOX+放疗是有效且耐受良好的新辅助治疗方法，可提高手术切除率，至少可为患者提供一定的生存优势。

笔者认为，BRPC进行新辅助化疗时是否应同时实施放疗应慎重，需遵循个体化方案，因人而宜。因为：(1)目前，尚无充分的证据显示放疗在BRPC的NT方案中是必要的；(2)放疗费用较为昂贵，患者经济负担较重；(3)放疗导致的胰腺组织纤维化会增加手术切除的难度。

BRPC理念的提出使胰腺癌的综合治疗进入了一个全新的阶段，而如何采取最佳的个体化NT方案使患者受益最大化仍是国内、外学者研究的焦点。目前，BRPC的NT仍然面临着以下问题：(1)影像学检查是目前诊断BRPC的主要标准，但其对SMV和PV浸润诊断的准确率分别为95％和93％，仍具有一定的局限性；(2)NT前进行的胰腺组织病理学穿刺活检可能会引起癌细胞种植和胰瘘、出血等相关副损伤的发生；(3)对放、化疗不敏感的BRPC患者采取NT可能会延误手术时机，从而使患者丧失获得根治性治疗效果的机会；(4)NT可引起胰腺组织纤维化，进而增大了影像学检查评估肿瘤体积、血管受累等情况的难度，并影响其对肿瘤分期判断的准确性；(5)NT整体治疗费用较高；(6)NT期间可诱发患者暴发性胰腺炎，甚至死亡。笔者认为，BRPC患者术前应联合多种影像学手段进行综合分析与评估，从而有效弥补单一方法带来的判断失误与缺陷。必要时，可采取术前多学科联合会诊(MDT)制度，以对BRPC患者进行更加准确的界定。近年来，基因诊断和分子诊断技术的不断发展和完善使得BRPC个体化的NT方案逐渐成为现实。临床医师在对BRPC患者实施NT前，可首先进行相关基因检测进行筛选，从面更好地增加患者对化疗药物的敏感性，提高疗效，有效避免“无效化疗”给患者身体与精神带来的创伤和打击。

BRPC的NT方案的标准化和个体化要求使用兼顾对个体患者高敏感性与低*性的化疗药物或耐受性良好的放疗方案，其优点包括：(1)可提高患者对NT的敏感性；(2)减轻治疗期间药物对患者的*性反应；(3)减轻化疗对患者身体的损害程度，使其维持相对良好的一般状态；(4)可有效缩短治疗时间；(5)有效避免治疗期问肿瘤局部进展或远处转移，进而延误手术时机；(6)可提高患者对手术的耐受性，加快其术后恢复等。此外，传统中药在降低化疗药物*性反应及放化疗副损伤、调节机体耐受、改善患者预后等方面具有巨大的优越性，而将其引入到BRPC的NT中可有望弥补西医在某些方面的不足，从而取得更为理想的治疗效果。

综上，NT在BRPC的综合治疗中发挥了越来越重要的作用。外科医师有必要进一步开展更多前瞻性、多中心、大样本、随机、对照研究来制定更为标准、规范、个体化的NT方案，从而有效提高BRPC的R0切除率，改善其预后。

参考文献（略）

(收稿日期：-12-11)